乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。尽管局部手术+内分泌治疗已经可以显著改善激素受体（HR）阳性乳腺癌患者的生存率，但复发转移性乳腺癌的治疗策略仍有待科学家们进一步研究。骨、肺和肝脏是乳腺癌常见的转移部位，虽然脑是乳腺癌最不常见的转移部位，但新诊断的乳腺癌患者脑转移的发生率却逐年升高。并且脑转移后病情发展迅速，又因血脑脊液屏障的存在，药物很难抵达病灶，疗效不佳，导致乳腺癌脑转移患者的预后较差。 激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。脑转移（BM）在HR阳性乳腺癌中占转移性疾病的14％，但是患有BM的患者在以往的临床试验中均被系统地排除之外。因此，有效治疗BM还存在严重的医疗需求未得到满足。在这里我们报告2例Palbociclib联合放疗对HR阳性BM患者的临床疗效。 案例1 Palbociclib+氟维司群挽救BM患者 一名46岁绝经前女性，她于2016年秋季被诊断出患有HR阳性，HER2阴性且具有广泛骨转移的乳腺癌。左乳房肿块的超声引导下活检显示为浸润性导管癌，三级，雌激素受体阳性（95％），孕激素受体阳性（30％），HER2阴性。转移检查包括胸部腹部骨盆的计算机断层扫描（CT）和核骨扫描，表现为转移性左乳腺内淋巴结（LN）和转移性左腋窝LN，以及在胸和腰椎，骨和左股骨中有多个骨沉积物。没有伴随内脏转移。患者接受了对椎骨转移的姑息性放疗，以及全身化疗（由8个周期的多西他赛和每月一次的唑来膦酸注射剂组成）。化疗完成后，患者接受来曲唑+皮下注射醋酸戈舍瑞林。化疗初始，展现出出色的客观反映疗效，直到17年底病情进展。 2017年11月，患者出现了步态不稳，头痛，恶心，双侧上睑下垂，视力模糊。大脑磁共振成像（MRI）显示：转移性脑干病变以及脑积水。通过脑室腹膜分流术，然后对BM进行立体定向放疗（单部分为12 Gy），可减轻脑积水。重复的身体CT扫描和核骨扫描显示出稳定性骨病变无内脏转移。由于没有颅外疾病进展，因此继续进行相同的ET治疗。 在2018年7月，患者出现了BM进展，这一点在后续脑部MRI检查中得到了证实。因此，进行了全脑姑息放疗（WBRT）。再次重复的身体成像显示来曲唑对颅外疾病的稳定性，因此使用来曲唑+黄体生成素释放激素联合维持治疗。 在近9个月后的2019年4月，患者出现了BM的第二次进展，原因是先前提到的神经系统症状加重并增加了转移性脑干病变的大小（图1）。 尽管如此，颅外骨疾病仍然稳定，没有内脏转移的迹象。患者的表现状态从1降为2（WHO评分）。综合考虑，医生选择了palbociclib（125 mg，每天一次，连续21天）与氟维司群注射液（500 mg IM，分别在第1、15和29天，然后每月）的治疗方案。 完成了20周的联合治疗后，患者表现出出色的主观反应以及神经逻辑症状的改善。大脑的后续CT显示脑干病变的大小显着减少，周围脑水肿明显改善（图2）。 患者进行了定期的临床评估和实验室检查，palbociclib+氟维司群的治疗耐受性良好，且无并发症。目前，仍在持续治疗中。 案例2 患者BM、肺结节以及骨转移竟神奇消退？ 第二名患者是一名57岁的绝经后妇女，于12年前（2008年）被诊断出患有晚期HR阳性右乳腺癌。患者接受了改良的根治性乳房切除术和腋窝LN清扫，随后进行了6个周期的蒽环类药物+紫杉烷类化疗，辅助放射治疗，以及5年的Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬治疗，该治疗于2014年完成。 2019年10月，患者就诊于急诊科，出现右下肢无力，头晕，步态不稳，以及有2次的跌倒病史。没有视觉障碍、癫痫发作或意识丧失。经检查，患者的格拉斯哥昏迷评分为15/15，右下肢的力量为2 + / 5，右上肢的力量为4 + / 5。无膝反射亢进，Babinski征阴性。患者的表现状态为4（WHO评分）。脑MRI显示双侧额叶区域的浸润性硬脑膜异质性增强，伴有明显的血管性水肿（图3a）。全身CT扫描显示多个双侧肺结节，多发性硬化性骨病变以及急性肺栓塞呈阳性。 患者开始接受地塞米松治疗，以治疗血管性脑水肿。放射肿瘤学小组评估后决定此时暂不进行姑息性脑放射治疗。医生考虑到患者HR阳性，HER2阴性，且间隔近12年的无疾病复发史，决定采用palbociclib（125毫克，每天一次，共28天，共21天） 与来曲唑（2.5 mg口服，每天一次）联合治疗方案。除无症状的中性粒细胞减少症外，患者对治疗的耐受性良好，为了减轻不良反应，医生将palbociclib的剂量在21天时每天减少一次至75 mg。 2020年4月（治疗6个月）的脑部MRI和CT随访显示，患者双额额叶区域的强化脑膜有间隔性消退，右额叶残留有轻度强化病灶，且两者均完全消失并消退了多个强化病灶（图3b）。全身CT扫描还显示了肺结节和骨骼转移的间隔消退，反映出疾病过程和对治疗的反应消退。从2020年9月开始，最新的大脑CT显示额叶BM完全消退（图3c），患者至今仍在继续使用palbociclib和ET。 关于palbociclib Palbociclib（哌柏西利）是首款被FDA批准的CKD4 / 6抑制剂，用于联合治疗局部晚期或转移性HR+，HER2-绝经后女性乳腺癌患者。在PALOMA 1、2和3试验中均排除了BM患者，因此，以前从未报道过Palbociclib对HR阳性乳腺癌患者的穿越血脑屏障的能力。这两例病例显示了Palbociclib优秀的脑转移实力，提示我们HR阳性的BM患者采用哌柏西利联合来曲唑也是一个非常不错的选择。 参考资料REFERENCE Abusanad A, Al Hashem H. A Substantial Response from Adding Palbociclib to Endocrine Therapy in Brain Metastasis from Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer: Case Reports. Case Rep Oncol. 2021 Mar 12;14(1):446-452. doi: 10.1159/000514190. PMID: 33790765; PMCID: PMC7983625.
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